STTT 肺癌鉴定了细胞亚型的异质性和LUAD与LUSC之间的细胞间相互作用 - zhengxj1/Papers GitHub Wiki
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研究团队阐明了不同疾病类型和每个患者的免疫细胞类型的比例。LUAD、NL（AD）、LUSC和NL（SC）组织中免疫细胞类型的比例显示出相似的分布。但这些疾病类型中的一些细胞类型存在显著差异，例如B细胞、Tregs和肥大细胞。此外，研究团队还发现肥大细胞、B细胞、CD8细胞和Tregs主要来源于LUSC，而只有Mφ和DC以LUAD细胞为主。
研究团队的scRNA序列分析剖析了LUAD和LUSC之间免疫景观的异质性，表明LUSC可能比LUAD获得更高的免疫异质性。
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研究团队发现：Mφ和淋巴细胞驱动了肺癌的免疫异质性。最近对非小细胞肺癌的研究也表明，Mφ可以诱导上皮-间充质转化（EMT），塑造肿瘤微环境，促进肿瘤侵袭性，增强Treg细胞反应和肿瘤免疫。25 Tregs可以与Th17样细胞相互作用，平衡对肿瘤抗原的适应性免疫反应。26因此，Mφ和淋巴细胞可能在癌症生物学的免疫异质性动力学中发挥潜在的关键作用。
研究团队在两种肺癌亚型之间的免疫微环境中观察到不同的免疫细胞成分，并确定了MARCO、ALOX5AP和SPP1的潜在预后因素。进一步推测Mφ和淋巴细胞是导致差异的主要免疫细胞。
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生物功能分析表明，与IL-17信号传导、PD-L1表达和PD-1检查点通路相关的相互作用，包括CXCL10-CXCR3、CXCR3-CCL20、IL1受体-IL1B、IL1抑制剂-IL1、CD28-CD86和PDCD1-FAM3C，在LUSC中更为丰富，而T细胞受体信号途径中的相互作用对，如CD40-CD40LG、TNF-ICOS和TNF-TNFRSF1B、以及与血管生成信号相关的相互作用，如VEGFA-FLT1和ADRB2-VEGFB，在LUAD中的含量高于LUSC。
LUAD中的免疫调节信号相互作用比LUSC更为丰富。LUAD中的这些相互作用在治疗和预后反应方面更加丰富，表明肿瘤生态系统的异质性和可塑性因肿瘤分期而异。并且Mφ可能在肿瘤进展过程中的炎症和浸润中发挥作用，这与以前的研究一致。
4 免疫异质性对非吸烟患者的肿瘤进展和耐药性的影响比吸烟患者更为显著。Mφ和淋巴细胞是这种差异的细胞基础。
研究团队通过对15853个CD4+T细胞（图4a、b、补充图5a-d和补充表4）进行重新聚类，确定了七种不同的细胞亚型。 对20584个NK细胞进行重新聚类，发现12个亚簇：C0-C11，在LUAD和LUSC之间观察到不同的亚簇组成。研究团队还注意到，富含肿瘤的C5细胞的特征是静息NK细胞标记物的表达，如AREG、XCL1和KLRC1，而表达CX3CR1和NKG7的C9细胞在正常组织中大量存在。
淋巴细胞的重新聚集显示了两种肺癌亚型的不同细胞成分，效应细胞、细胞毒性细胞有助于它们对肿瘤的特异性免疫反应。
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为了广泛研究两种非小细胞肺癌亚型之间Mφ的异质性，研究团队根据特征基因，将11016 Mφ重新聚类为四个离散的亚群，分别定义为FABP4、FCN1、SPP1和SELENOP-Mφ。同时根据M1、M2、血管生成和吞噬作用的特征，通过单样本基因集富集分析（ssGSEA）评分来探讨这些细胞类型的功能。
研究团队发现了一个新的子簇SELENOP-Mφ，以及另外三个已报道的子簇，每个子簇在LUAD和LUSC中都起着不同的作用。
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研究团队应用Monocle2重建所有获得的巨噬细胞的伪时间轨迹推断。同时通过单细胞调节网络推断和聚类分析（SCENIC）来评估Mφ分化过程中转录因子表达水平的差异。总之，研究团队证实Mφ在LUSC的进展中起着更重要的作用，并推测LUSC的免疫微环境可能比LUAD更复杂。
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研究团队假设Mφ可能通过配体-受体对与T细胞相互作用，这对肿瘤进展和LUAD与LUSC之间免疫异质性的形成至关重要。FABP4-Mφ簇与CD8、CD4细胞的连接在LUAD中更为普遍，而SPP1-Mφ、FCN1-Mφ簇和CD8、NK细胞的相互作用在LUSC中更为丰富。SELENOP-Mφ作为一个新的簇，在LUAD和LUSC中都起着关键作用，我们的细胞-细胞相互作用分析揭示了这一点。
在本研究中，研究团队阐明了特定Mφ簇：SPP1-Mφ簇的作用。我们确定该簇高度表达免疫球蛋白相关基因，如IGHG4、IGKC、IGLC2、IGHG3和PLAU，以及肿瘤发生相关基因，例如MMP14、PLAU和IGHA1。在cell–cell相互作用分析中，MIF-TNFRSF14、SPP1-CD44和SPP1-PTGER4均在SPP1-Mφ簇中确定。SPP1-Mφ簇在LUAD和LUSC患者中的作用得到了证实，尤其是在LUSC队列中。目前的研究进一步阐明了SPP1-Mφ簇在LUSC中的独特影响，其组分更大，与其他免疫细胞的相互作用更活跃。