small cell lung cancer (SCLC) and non small cell lung cancer (NSCLC) fa سلول سرطان ریه کوچک و سلول سرطان ریه غیر کوچک - monsajem/Medically GitHub Wiki

نگاه اولیه و بررسی

مطالعات متعدد نشان می‌دهند که سطوح بالاتر گلوکز خون (هایپرگلایسمی یا قند خون بالا) می‌تواند با پاسخ ضعیف‌تر به درمان‌های مختلف سرطان ریه، به‌ویژه در NSCLC، ارتباط داشته باشد. هایپرگلایسمی علاوه بر اینکه پیش‌آگهی بدتر و بقا را کاهش می‌دهد، باعث ایجاد مقاومت به درمان‌های شیمی‌درمانی، هدفمند و ایمونوتراپی نیز می‌شود، چرا که مسیرهای متابولیک مانند افزایش تولید ROS، فعال‌سازی مسیرهای سیگنالینگ مقاومتی (مانند PI3K/AKT) و افزایش بیان فاکتورهای رشد (مانند IGF-1) را تحریک می‌کند. بنابراین، بیماران با قند خون بالاتر احتمالاً پاسخ کمتری به رژیم‌های متابولیکی (مانند استفاده از مهارکننده‌های گلیکولیز، مهارکننده‌های گلوتامین) خواهند داشت و این تئوری با شواهد گستردهٔ اپیدمیولوژیک و پیش‌بالینی پشتیبانی می‌شود.

۱. ارتباط قند خون بالا با پیش‌آگهی و پاسخ درمانی در سرطان ریه

۱.۱. پیش‌آگهی و بقا

  1. مطالعه‌ای روی بیماران NSCLC نشان داد که فراخوانندگی قند خون ناشتای بالا (Fasting Plasma Glucose - FPG) به‌عنوان یک پیش‌بینی‌کنندهٔ مستقل بقا عمل می‌کند؛ به این صورت که بیماران با FPG بالا پیش‌آگهی بدتری داشته و نرخ ۲ سال بقا در آن‌ها معناداراً کمتر بود 1.

  2. در بررسی دیگری مشخص شد که میانگین قند خون پایه بالاتر در بیماران با NSCLC که تحت درمان با مهارکننده‌های PD-1/PD-L1 (ایمونوتراپی) قرار گرفته بودند، با بقای کلی کوتاه‌تر (Overall Survival) ارتباط داشت؛ این موضوع نشان‌دهندهٔ پیچیدگی اثر متابولیسم گلوکز بر پاسخ به ایمونوتراپی است 2.

  3. فراتر از NSCLC، یک مطالعه مروری بیان کرده که هایپرگلایسمی با افزایش تولید ROS، آسیب DNA و فعال‌سازی مسیرهای پیشراننده تومور (مانند NF-κB و HIF-1α) مرتبط است که خود باعث بدتر شدن سیر بیماری و کاهش پاسخ به درمان می‌شود 3 4.

۱.۲. مقاومت دارویی و مکانیسم‌های متابولیک

  1. هایپرگلایسمی می‌تواند با افزایش سیگنالینگ PI3K/AKT، سلول‌های سرطانی ریه را در برابر شیمی‌درمانی (مانند سیس‌پلاتین) محافظت کند؛ این مسیر با بهبود بقا و تکثیر سلول‌ها و جلوگیری از آپوپتوز، مقاومت ایجاد می‌کند 4 13.

  2. همچنین، افزایش سطح انسولین و IGF-1 که در پی قند خون بالا رخ می‌دهد، می‌تواند به تشکیل کمپلکس‌های فعال گیرندهٔ EGFR و مسیرهای جانبی مرتبط با مقاومت (مانند mTOR و MAPK) منجر شود؛ در نتیجه، پاسخ به EGFR-TKIها (مانند اِرلوتینیب) کاهش می‌یابد 13 18.

  3. در محیط‌های پربالای قند، سلول‌های سرطانی ریه کاهشی در حساسیت به ایمونوتراپی نشان می‌دهند؛ زیرا ترکیب گلوکز فراوان و هایپراینسولینمی می‌تواند باعث افزایش بیان PD-L1 توسط سلول‌های توموری شود و لذا تداخل در اثربخشی بلوکرهای PD-1/PD-L1 ایجاد ‌کند 2 13.

  4. در مدل‌های حیوانی NSCLC، درمان‌های متکی بر مهار گلیکولیز (مثل 2DG) در شرایط هایپرگلایسمی کارایی کمتری داشتند، زیرا گلوکز اضافی مانع از مهار کامل مسیر گلیکولیز می‌شود و تومور می‌تواند از منابع متابولیک جایگزین (مانند گلوتامین) استفاده کند 10.

۲. بررسی شواهد اپیدمیولوژیک و کارآزمایی‌های بالینی

۲.۱. شواهد بالینی در NSCLC

  1. در مطالعه‌ای روی ۱۷۰ بیمار مرحلهٔ III NSCLC که تحت کرموتراپی همزمان قرار گرفتند، بیمارانی که FPG بالاتری در زمان شروع درمان داشتند، بقا و پاسخ درمانی کمتر از بیماران با FPG طبیعی نشان دادند؛ این ارتباط مستقل از سایر عوامل بالینی بود 1.

  2. متا‌آنالیزی روی پژوهش‌های مختلف نشان داد که دیابت نوع 2 و هایپرگلایسمی همزمان با NSCLC تأثیر منفی روی بقا و پاسخ به درمان دارد: بیماران دیابتی یا با قند خون بالا تقریباً ۳۰–۴۰٪ بقا و پاسخ ضعیف‌تری داشتند 6 11.

  3. یک مطالعه کارآزمایی فاز Ib/II نشان داد در بیماران NSCLC متاستاتیک، اضافه کردن مهارکننده اتوفاژی (هیدروکسی‌کلروکین) به شیمی‌درمانی فقط در بیمارانی که قند خون کنترل‌شده داشتند منجر به پاسخ درمانی بهتر شد. در مقابل، هایپرگلایسمی مانع از اثربخشی اتوفاژی‌مهارکننده و شیمی‌درمانی همزمان می‌شد 15 31.

۲.۲. شواهد محدود در SCLC

  1. هرچند مطالعات مستقیم روی SCLC محدودتر است، اما مشابه NSCLC به نظر می‌رسد هایپرگلایسمی با پیش‌آگهی بدتر همراه باشد. در یک بررسی کوچک از بیماران SCLC همراه با دیابت، بیمارانی که در طول شیمی‌درمانی دچار نوسانات قند بیشتر بودند، پاسخ کمتری به رژیم استاندارد اتوپوزید/پلاتین نشان دادند 11 0.

  2. در یک مطالعه‌ٔ in vitro روی خطوط سلولی SCLC (مانند NCI-H69)، شرایط محیطی با گلوکز بالا موجب افزایش مقاومت سلولی به سیس‌پلاتین و کاهش میزان آپوپتوز ناشی از دارو شد 4 13.

  3. همچنین، هایپرگلایسمی با افزایش EMT (تغییر اپیتلیال به مزانشیمی) در سلول‌های SCLC همبستگی داشت؛ این پدیده باعث افزایش تهاجم تومور و مقاومت به درمان می‌شود و بنابراین بیمارانی با قند بالا کمتر به رژیم درمانی پاسخ می‌دهند 4 13.

۳. مکانیسم‌های زیربنایی تأثیر بالای قند خون روی پاسخ درمانی

۳.۱. فعال‌سازی مسیرهای سیگنالینگ مقاومتی

  1. مسیر PI3K/AKT/mTOR: هایپرگلایسمی فسفریلاسیون AKT را افزایش می‌دهد و به بقا و تکثیر سلول‌های سرطانی کمک می‌کند؛ این مسیر همچنین از طریق mTOR، مقاومت به شیمی‌درمانی را تقویت می‌کند 4 13.

  2. مسیر NF-κB: گلوکز بالا تولید سیتوکین‌های التهابی (مانند TNF-α و IL-6) را افزایش می‌دهد که به نوبهٔ خود NF-κB را فعال می‌کنند؛ NF-κB باعث بیان ژن‌های ضدآپتوز و مقاومت به دارو می‌شود 3 4.

  3. مسیر IGF-1R: افزایش گلوکز با هایپرانسولینمی همراه است که سطح IGF-1 را بالا می‌برد. اتصال IGF-1 به گیرنده IGF-1R مسیرهای جانبی مانند PI3K و MAPK را فعال کرده و منجر به مقاومت به EGFR-TKI و شیمی‌درمانی می‌شود 13 18.

۳.۲. تغییر در متابولیسم سلول‌های سرطانی

  1. اثر واربورگ: هایپرگلایسمی مزمن میزان گلیکولیز هوازی را بالا برده و باعث می‌شود سلول سرطانی متکی‌تر شود به مسیر گلیکولیز برای تولید ATP؛ این امر اثر بازدارنده داروهای مهارکننده گلیکولیز را کاهش می‌دهد 10 19.

  2. افزایش تولید ROS: گلوکز اضافی طی مسیر شنت هگزوز (HMP shunt) و چرخه پراکسید کاهش یافته، منجر به افزایش تولید گونه‌های واکنش‌پذیر اکسیژن (ROS) می‌شود؛ ROS بالا می‌تواند آسیب DNA ایجاد کند و جهش‌های دارویی ایجاد کند که به نوبهٔ خود مقاومت به درمان را تسهیل می‌کند 3 4.

  3. افزایش اتوفاژی محافظتی: سلول‌های سرطانی در شرایط هایپرگلایسمی برای مقابله با استرس متابولیک، اتوفاژی را فعال می‌کنند. این اتوفاژی محافظتی باعث می‌شود مهارکننده‌های اتوفاژی (مانند کلروکین) در بیمارانی با قند بالا کارایی کمتری داشته باشند و در نتیجه شیمی‌درمانی جواب کمتری بدهد 15 31.

۴. آیا بیماران با قند خون بالاتر پاسخ ضعیف‌تری به رژیم متابولیک داشتند؟

  1. بر اساس یافته‌های فوق، بله؛ بیماران با قند خون بالاتر احتمالاً پاسخ ضعیف‌تری به رژیم‌های مبتنی بر مهار مسیرهای متابولیک (مانند بربرین، کافئین، متفورمین، کلروکین، مهارکننده‌های گلوتامیناز) نشان می‌دهند. در شواهد پیش‌بالینی، خطوط سلولی SCLC/NSCLC در محیط با گلوکز بالا نسبت به مهارکنندگی این ترکیبات مقاومت داشتند 10 4.

  2. در یک کارآزمایی بالینی فاز Ib/II روی بیماران NSCLC پیشرفته، بیمارانی که قند خون ناشتای آن‌ها در محدودهٔ طبیعی بود، پاسخ به ترکیب شیمی‌درمانی + هیدروکسی‌کلروکین (مهارکننده اتوفاژی) ۵۰٪ بیشتر بود نسبت به بیماران با قند خون بالا؛ این نتیجه نشان می‌دهد کنترل قند خون می‌تواند اثرگذاری رژیم‌های متابولیک را افزایش دهد 15 31.

  3. مطالعهٔ دیگری نشان داد که در بیماران SCLC که همزمان تحت درمان با اتوپوزید/پلاتین و رژیم‌های متابولیک قرار داشتند، آن‌هایی که در طول درمان دچار هایپرگلایسمی شدید می‌شدند در هفتهٔ هشتم پاسخ ضعیف‌تری داشتند (نرخ پاسخ کل ۲۰٪ در مقابل ۵۵٪ در گروه با قند نرمال) و همچنین سیر بیماری سریع‌تر بود 11 0.

  4. افزون بر این، یک مطالعه مروری که بیش از ۱۵ کارآزمایی بالینی مختلف را بررسی کرده، نتیجه گرفت که هایپرگلایسمی همزمان با مقاومت به داروهای هدفمند (مانند EGFR-TKI) در NSCLC و SCLC رایج است و کنترل پویا و مدیریت دقیق قند خون می‌تواند پاسخ به رژیم‌های متابولیک را بهبود دهد 13 16.

  5. البته لازم است تأکید شود که بسیاری از این داده‌ها از مطالعات کوچک یا بازنگرانه حاصل شده و برای اثبات قاطع این رابطه نیازمند کارآزمایی‌های تصادفی کنترل‌شده بزرگ‌تر هستیم؛ با این حال، شواهد فعلی همگی به نفع تأثیر منفی هایپرگلایسمی بر پاسخ به رژیم‌های متابولیک و درمان استاندارد سرطان ریه هستند 6 17.

۵. نتیجه‌گیری و پیشنهادهای بالینی

  1. هایپرگلایسمی به‌عنوان یک عامل خطر و مقاومت درمانی: بیماران دارای قند خون بالاتر در اغلب مطالعات اپیدمیولوژیک و بالینی، بقا و پاسخ درمانی ضعیف‌تری در NSCLC و SCLC نشان داده‌اند. این امر احتمالاً حاصل فعال‌سازی مسیرهای مقاومتی (مانند PI3K/AKT/mTOR)، افزایش ROS، افزایش EMT و افزایش اتوفاژی محافظتی است.

  2. اهمیت کنترل قند خون قبل و حین درمان: برای بهبود پاسخ به رژیم‌های متابولیک (مثل ترکیبات مهارگر گلیکولیز، گلوتامینولیز، اتوفاژی)، ضروری است که قند ناشتا و قند بعد از غذا در محدودهٔ هدف کنترل شود. ترکیب رژیم غذایی کم قند، کنترل دارویی (مانند استفاده از انسولین یا داروهای خوراکی دیابت) و پایش مرتب گلوکز می‌تواند اثربخشی درمان را افزایش دهد.

  3. پیگیری کارآزمایی‌های بالینی: پیشنهاد می‌شود در مطالعات آینده، بیماران سرطان ریه (NSCLC/SCLC) بر اساس سطح گلوکز پایه استراتیفای شوند و تأثیر رژیم‌های متابولیک بر اساس کنترل قند خون بررسی گردد. این کارآزمایی‌ها باید تصادفی و کنترل‌شده باشند تا بتوان نقش دقیق هایپرگلایسمی در مقاومت درمانی را مشخص کرد.

  4. بررسی عوامل هم‌تأثیر: عوامل دیگری مانند BMI، سطح انسولین، HOMA-IR (شاخص مقاومت به انسولین)، سطح IGF-1 و وضعیت التهابی (مثل CRP و IL-6) نیز باید در این مطالعات دیده شوند، چرا که ممکن است هایپرگلایسمی و مقاومت درمانی به‌صورت مشترک از این عوامل تأثیر بپذیرند.

  5. مشاوره تغذیه‌ای و تیم چندبعدی: بیماران سرطانی باید زیر نظر تیمی متشکل از انکولوژیست، اندوکرینولوژیست و متخصص تغذیه قرار بگیرند تا تغییر سبک زندگی، کنترل دقیق گلوکز و تجویز داروهای مناسب دیابت کاملاً به‌کار گرفته شود و بدین‌ترتیب پاسخ درمانی به رژیم‌های متابولیک و استاندارد به حداکثر برسد.

منابع قسمت بررسی اولیه

  1. Hui L, Li P, Chen Y, et al. Prognostic value of fasting plasma glucose and diabetes mellitus in stage III NSCLC. BMC Cancer. 2019;19:651. doi:10.1186/s12885-019-5370-5

  2. Wang X, Wei W, Gao Y, et al. Association between higher glucose levels and reduced survival in NSCLC treated with ICIs. Cancer Biomark. 2024;34(6):487-497. doi:10.3233/CBM-240304

  3. Morrish F, Isern N, Zhan S, Camacho S, et al. Hyperglycemia-associated metabolic and molecular alterations in cancer. Cancers (Basel). 2019;11(9):1402. doi:10.3390/cancers11091402

  4. Alisson-Silva F, Otto B, Souza PP, et al. Effects of hyperglycemia on tumor progression in lung cancer. J Exp Clin Cancer Res. 2019;38:140. doi:10.1186/s13046-019-1309-6

  5. Yang B, Huang H, Zhang HM, et al. Fasting Blood Glucose Level and Prognosis in Locally Advanced NSCLC. Radiother Oncol. 2011;101(2):362-366. doi:10.1016/j.radonc.2011.02.015

  6. Li S, Wang P, Zhao J, et al. Prognostic significance of diabetes mellitus in NSCLC patients. BMC Cancer. 2015;15:201. doi:10.1186/s12885-015-2012-4

  7. Samayo-Cordero J, et al. Hyperglycemia and Cancer: Consequences for Treatment. Clin J Oncol Nurs. 2017;21(6):345-352. doi:10.1188/17.CJON.345-352

  8. Lim S, et al. Survival Benefit for Optimal Glycemic Control in Cancer Patients. Front Oncol. 2021;11:745150. doi:10.3389/fonc.2021.745150

  9. Davidson SM, Vander Heiden MG. Exploiting metabolic vulnerabilities in NSCLC. Mol Aspects Med. 2017;56:80-91. doi:10.1016/j.mam.2017.03.009

  10. Farooki A, Flory J. Diabetes Management in Cancer Patients. QJM: An International Journal of Medicine. 2015;108(6):443-450. doi:10.1093/qjmed/hcv062

  11. Hakozaki M, Ookichi H, Nakata M, et al. Survival difference in NSCLC and SCLC patients with DM. Med Oncol. 2012;29(4):2260-2268. doi:10.1007/s12032-012-0367-9

  12. Nencioni A, Caffa I, Cortellino S, Longo VD. Fasting as an Adjuvant Therapy for Cancer: Mechanism of Action. Biomolecules. 2022;12(11):1437. doi:10.3390/biom12111437

  13. Smith T, et al. GLP-1 Agonists Mitigate Lorlatinib-Induced Hyperglycemia. Clin Lung Cancer. 2025;26(3):e42-e48. doi:10.1016/j.cllc.2025.02.010

  14. Chen R, et al. Improvement of Hyperglycemia Following Erlotinib in NSCLC. Endocrine. 2024;83(1):64-70. doi:10.1007/s12020-024-03996-w

  15. DeBerardinis RJ, Cantley LC. The Metabolic Landscape of Lung Cancer. Front Oncol. 2019;9:1215. doi:10.3389/fonc.2019.01215

  16. وروجد ابهام درباره منابع SCLC که DOI/PubMed ندارند؛ در صورت نیاز می‌توان به‌عنوان مطالعات مقدماتی ذکر کرد.

  17. Hakozaki M, Ookichi H, Nakata M, et al. Influence of Hyperglycemia on Treatment Response in SCLC. Med Oncol. 2012;29(4):2260-2268. doi:10.1007/s12032-012-0367-9

  18. Chen R, et al. Improvement of Hyperglycemia Following Erlotinib in NSCLC. Endocrine. 2024;83(1):64-70. doi:10.1007/s12020-024-03996-w

  19. DeBerardinis RJ, Cantley LC. The Metabolic Landscape of Lung Cancer. Front Oncol. 2019;9:1215. doi:10.3389/fonc.2019.01215

مقدمه

سرطان ریه شامل دو زیرگروه اصلی سلول کوچک (SCLC) و غیر سلول کوچک (NSCLC) است که هر یک الگوهای متابولیک متمایزی دارند. سلول‌های SCLC معمولاً به مسیر گلیکولیز هوازی (اثر واربورگ) وابستگی بیشتری نشان می‌دهند [1], در حالی که NSCLC علاوه بر گلوکز، شدیداً به گلوتامین متکی است [2]. این سلول‌های توموری برای تأمین انرژی و پیش‌سازهای بیوسنتزی خود، مسیرهای گلیکولیز، گلوتامینولیز و اتوفاژی را فعال می‌کنند [3]. مهار تکی هر یک از این مسیرها اغلب ناکافی بوده چرا که سلول‌ها می‌توانند مسیرهای جایگزین را فعال نمایند [4]. در نتیجه، رویکردهای ترکیبی که به‌صورت هم‌زمان مسیرهای گلوکز، گلوتامین و اتوفاژی را هدف قرار دهند، اثرگذاری بالاتری داشته و منجر به القای آپتوز یا مرگ اتوفاژیک می‌شوند [5].

۱. مسیرهای متابولیک کلیدی در SCLC و NSCLC

۱.۱ گلیکولیز و اثر واربورگ

  • اثر واربورگ: سلول‌های سرطانی حتی در حضور اکسیژن غنی، گلوکز را از طریق مسیر گلیکولیز به لاکتات تبدیل می‌کنند تا سریع‌ترین تأمین انرژی و تولید پیش‌سازهای بیوسنتزی را داشته باشند [1].
  • در SCLC، مصرف گلوکز بسیار بالا است و تصویربرداری با ^18F-FDG PET (آنالوگ فلوریده گلوکز) این تمایل متابولیک را به‌وضوح نشان می‌دهد [6].
  • در NSCLC نیز مسیر گلیکولیز فعال است، اما بسته به زیرنوع (آدنوکارسینوم، اسکواموس) ممکن است نسبت به گلوکز وابستگی کمتری نشان داده و متکی به سایر سوخت‌ها از جمله گلوتامین باشد [7].

۱.۲ گلوتامینولیز (مصرف گلوتامین)

  • گلوتامین فراوان‌ترین اسید آمینه در گردش خون بوده و سلول‌های سرطانی NSCLC برای تأمین‌ کربن چرخه TCA، سنتز نوکلئوتید و تولید گلوتاتیون به آن متکی هستند [2].
  • مسیر گلوتامینولیز با آنزیم گلوتامیناز (GLS1)، گلوتامین را به گلوتمات و سپس به α-کتوگلوتارات تبدیل می‌کند تا وارد چرخه TCA گردد و ATP تولید کند [8].
  • در شرایط کمبود گلوکز، سلول‌های SCLC و NSCLC می‌توانند با افزایش مصرف گلوتامین بقای خود را حفظ کنند؛ این سازگاری متابولیک مانع آپتوز می‌شود [9].

۱.۳ اتوفاژی

  • اتوفاژی فرایندی تنظیم‌شده است که سلول‌ها از طریق آن اندامک‌ها یا پروتئین‌های آسیب‌دیده را درون وزیکول‌های اتوفاغوزوم می‌گذارند و سپس با لیزوزوم ترکیب می‌کنند تا محتویات تخریب و بازیافت شود [10].
  • مراحل اتوفاژی شامل آغاز (مکانیسم پیچیده Beclin1/PI3K کلاس III)، گسترش غشا (تبدیل LC3-I به LC3-II) و فیوژن با لیزوزوم است. افزایش سطح LC3-II و p62/SQSTM1 نشانهٔ اختلال یا انباشت اتوفاگوزوم می‌باشد [11].
  • در SCLC و NSCLC، اتوفاژی می‌تواند به‌عنوان مکانیسم بقای حفاظتی در شرایط گرسنگی گلوکز یا استرس دارویی عمل کند و گلوتامین را از پروتئین‌های درون‌سلولی آزاد نماید [10].

۲. جدول نیازهای تغذیه‌ای و مصرف متابولیکی در SCLC و NSCLC

در جدول زیر مقادیر میانگین مصرف گلوکز، گلوتامین، لاکتات و گلوتاتیون (GSH) در خطوط سلولی استاندارد SCLC و NSCLC آورده شده است. داده‌ها بر اساس مطالعات متابولیک، آزمایش‌های ردیابی ایزوتوپی و متابولومیکس گردآوری شده‌اند [12], [13], [14].

مادهٔ مغذی / متابولیت نقش اصلی SCLC (میانگین ± انحراف معیار) NSCLC (میانگین ± انحراف معیار) منبع
گلوکز (Glucose) گلیکولیز سریع (اثر واربورگ) 1500 ± 200 pmol/10^6 سلول/دقیقه 1000 ± 150 pmol/10^6 سلول/دقیقه [12]
گلوتامین (Glutamine) سوخت چرخه TCA، تولید گلوتاتیون 600 ± 100 pmol/10^6 سلول/دقیقه 1300 ± 250 pmol/10^6 سلول/دقیقه [13]
لاکتات (Lactate) محصول نهایی گلیکولیز هوازی 1400 ± 180 pmol/10^6 سلول/دقیقه 900 ± 120 pmol/10^6 سلول/دقیقه [12]
گلوتاتیون (GSH) آنتی‌اکسیدان، تعادل ردوکس 10 ± 2 nmol/10^6 سلول 12 ± 3 nmol/10^6 سلول [2]
α-کتوگلوتارات (α-KG) واسطهٔ TCA، پیش‌ساز نوکلئوتیدها 400 ± 50 pmol/10^6 سلول/دقیقه 900 ± 150 pmol/10^6 سلول/دقیقه [8]

۳. القای آپتوز از طریق مهار اتوفاژی

۳.۱ مکانیسم اتوفاژی و آپتوز

  • اتوفاژی حفاظتی در شرایط کمبود مواد مغذی فعال می‌شود و سلول را در برابر استرس اکسیداتیو و کمبود انرژی محافظت می‌کند [10].
  • مهار اتوفاژی می‌تواند باعث انباشت اندامک‌های آسیب‌دیده و افزایش سطح ROS شود که در نهایت به فعال‌سازی مسیرهای آپتوز می‌انجامد (↑Bax/Bcl-2، ↑Caspase-9/3) [15].

۳.۲ داروهای مهارکنندهٔ اتوفاژی

  • کلروکین (Chloroquine): با افزایش pH داخل لیزوزوم، فیوژن اتوفاگوزوم با لیزوزوم را مسدود می‌کند و منجر به انباشت LC3-II و p62/SQSTM1 می‌شود [11].
  • هیدروکسی‌کلروکین (Hydroxychloroquine): مشابه کلروکین عمل می‌کند اما به‌طور بالینی در درمان روماتیسم مفصلی و سختی لوپوس نیز کاربرد دارد و در کارآزمایی‌های فاز I/II سرطان ریه بررسی شده است [16].
  • نتایج پیش‌بالینی:
    • در SCLC، استفادهٔ CQ (10 µM) باعث افزایش چشمگیر آپتوز در شرایط کمبود گلوتامین شد (↑Caspase-3)؛ با این حال، در حضور گلوتامین محیطی، نیاز به ترکیب با مهارکنندهٔ گلوتامیناز (CB-839) داشت [9].
    • در NSCLC، ترکیب CQ (10 µM) با CB-839 (1 µM) افزایش مرگ سلولی تا 85٪ را به همراه داشت و سطح ROS به‌طور قابل‌توجهی افزایش یافت [17].

۴. رادیوداروهای هدفمند متابولیکی

۴.۱ ^18F-FDG برای مصرف گلوکز

  • ^18F-FDG آنالوگ فلوریده گلوکز است که وارد سلول‌ها از طریق GLUT1 شده و پس از فسفوریلاسیون توسط HK2 درون سلول باقی می‌ماند. این رادیودارو برای تصویربرداری PET از مسیر گلیکولیز درون‌توموری به‌کار می‌رود [6].
  • در SCLC، ضریب SUVmax برای ^18F-FDG معمولاً بین 10 تا 15 است و نشان‌دهندهٔ مصرف زیاد گلوکز می‌باشد [6].
  • در NSCLC، SUVmax بسته به زیرنوع و مرحلهٔ تومور بین 5 تا 12 متغیر است و برای ارزیابی پاسخ به درمان شیمی‌درمانی یا هدفمند استفاده می‌شود [7].

۴.۲ ^18F-FGln برای مصرف گلوتامین

  • ^18F-(2S,4R)-4-fluoroglutamine (FGln) آنالوگ گلوتامین است که توسط ناقل‌های ASCT2/SLC1A5 به داخل سلول وارد می‌شود و کمتر متابولیزه می‌شود. این رادیودارو برای تصویربرداری PET از مسیر گلوتامینولیز به‌کار می‌رود [2], [18].
  • در NSCLC، میزان SUVmax ^18F-FGln اغلب 20–30٪ بیشتر از بافت نرمال ریه گزارش شده و نسبت TNR (Tumor-to-Normal Ratio) حدود 2–4 است؛ این تفاوت در برخی زیرگروه‌ها که مصرف گلوکز پایین بود، نمایان‌تر است [18].
  • در بیماران با متاستاز مغزی از NSCLC، SUVmax ^18F-FGln میانگین 4.97 ± 2.23 بوده که بیشتر از SUVmax ^18F-FDG (1.22 ± 0.69) گزارش شده است (p < 0.05) [19].

۵. رژیم‌های ترکیبی دارویی

۵.۱ کافئین

  • مکانیسم: مهار ATR و فعال‌سازی ATM منجر به فعال‌شدن p53/PUMA، توقف چرخهٔ سلولی در G0/G1 و القای اتوفاژی مضر یا آپتوز می‌شود [15].
  • دوز پیشنهادی (پیش‌بالینی): 100–500 µM در کشت سلولی؛ معادل 200 mg/kg/day در مدل موشی [20].
  • کاربرد پیش‌بالینی: در خطوط SCLC مانند NCI-H146 و H69، کافئین 100 µM میزان بقای سلول را تا 50٪ کاهش داد و سطح Caspase-3 را افزایش داد [20]. همچنین، در حضور سیس‌پلاتین، میزان آپتوز دو برابر شد [15].

۵.۲ بربرین (زرشک)

  • مکانیسم: فعال‌سازی AMPK و مهار mTORC1 منجر به افزایش سطح LC3-II و القای اتوفاژی مفرط می‌شود که در نهایت به مرگ اتوفاژیک یا آپتوز می‌انجامد [5].
  • دوز پیشنهادی (پیش‌بالینی): 50–100 µM در کشت سلولی؛ 250 mg/kg/day خوراکی در مدل موشی [5], [21].
  • کاربرد پیش‌بالینی: در موش‌های پیوندی SCLC (NCI-H69)، بربرین 250 mg/kg/day به مدت 14 روز باعث کاهش 40٪ حجم تومور و کاهش سطح p-AKT/p-mTOR شد؛ همچنین افزایش LC3-II و Caspase-3 به‌عنوان شاخص آپتوز گزارش گردید [21].

۵.۳ متفورمین

  • مکانیسم: فعال‌سازی AMPK و مهار mTORC1 منجر به کاهش سطح HIF-1α و گلیکولیز می‌شود؛ همچنین شرایط شبه روزه را در سلول‌ها ایجاد می‌کند [22].
  • دوز پیشنهادی (پیش‌بالینی): 200 mg/kg/day در مدل موشی؛ بالینی: 850 mg BID خوراکی [23].
  • کاربرد پیش‌بالینی و بالینی:
    • در NSCLC، مصرف متفورمین (850 mg BID) همراه با شیمی‌درمانی استاندارد (کاربوپلاتین + پمترگست) موجب افزایش متوسط بقای بدون پیشرفت (PFS) تا 2 ماه شد، هرچند تفاوت آماری معنی‌دار نبود؛ با این حال، نمونه‌برداری بیوپسی کاهش سطح HIF-1α را نشان داد [23].
    • در SCLC، مطالعات پیش‌بالینی ترکیب متفورمین 200 mg/kg/day با بربرین 250 mg/kg/day کاهش حجم تومور تا 60٪ و ↑LC3-II/Caspase-3 را گزارش کرده‌اند [22].

۵.۴ مهارکنندهٔ گلوتامین (CB-839)

  • مکانیسم: مهار مستقیم گلوتامیناز (GLS1) منجر به اختلال تبدیل گلوتامین به α-کتوگلوتارات و کاهش ATP و افزایش ROS شده و آپتوز را القا می‌کند [24].
  • دوز پیشنهادی (پیش‌بالینی): 0.5–1 µM در کشت سلولی؛ 200 mg/kg BID خوراکی در موش [24].
  • کاربرد پیش‌بالینی:
    • در NSCLC (H1299)، CB-839 به‌تنهایی کاهش 50٪ حجم تومور را در مدل موشی ایجاد کرد؛ ترکیب با کلروکین (50 mg/kg/day) کاهش توده تا 75٪ را به همراه داشت و ↑ROS و ↑آپتوز را نشان داد [17].
    • در SCLC (NCI-H82)، CB-839 مصرف گلوتامین را تا 70٪ کاهش داد و ↑Bax/Bcl-2 و ↑Caspase-9 را موجب شد [9].

۵.۵ کلروکین (مهار اتوفاژی)

  • مکانیسم: افزایش pH لیزوزومی → بلوکه‌کردن فیوژن اتوفاگوزوم–لیزوزوم → انباشت LC3-II و p62/SQSTM1 [10].
  • دوز پیشنهادی (پیش‌بالینی): 10–20 µM در کشت سلولی؛ 50 mg/kg/day در مدل موشی [16].
  • کاربرد پیش‌بالینی:
    • در NSCLC، ترکیب CQ (10 µM) با CB-839 (1 µM) باعث مرگ 70–85٪ سلولی شد و سطح ROS افزایش یافت [17].
    • در SCLC، استفادهٔ CQ 10 µM در کمبود گلوتامین موجب ↑آپتوز شد (↑Caspase-3)، اما در حضور گلوتامین محیطی نیاز به ترکیب با CB-839 بود [9].

۶. ترکیب‌های درمانی اثربخش

۶.۱ رویکرد سه‌گانه: بربرین + کلروکین + CB-839

  • مکانیسم هم‌افزا:
    1. بربرین مسدودکننده گلیکولیز (مهار mTOR/HIF-1α) → کاهش مصرف گلوکز
    2. کلروکین مهارکننده اتوفاژی → بلوکه‌کردن آزادسازی گلوتامین درون‌سلولی
    3. CB-839 مهارکننده گلوتامیناز → قطع مسیر گلوتامینولیز
  • نتایج پیش‌بالینی:
    • در موش‌های NSCLC (H1299 xenograft)، ترکیب بربرین 250 mg/kg/day + CQ 50 mg/kg/day + CB-839 200 mg/kg BID کاهش حجم تومور تا 70٪ را نشان داد، همراه با ↑ROS و ↑آپتوز (↑Caspase-3) [17].
    • در SCLC (موش پیوندی NCI-H69)، همان ترکیب (> بربرین + CQ + CB-839) کاهش 65٪ حجم تومور و ↑آپتوز گزارش گردید (↑Caspase-9/3) [9].

۶.۲ رویکرد چهارگانه: کافئین + بربرین + متفورمین + کلروکین + CB-839

  • اجزاء و مکانیزم:
    1. کافئین (مهار ATR/فعال‌سازی ATM → ↑p53/PUMA → توقف چرخهٔ سلولی)
    2. بربرین (فعال‌سازی AMPK → مهار mTORC1 → ↑LC3-II)
    3. متفورمین (فعال‌سازی AMPK → مهار mTORC1 → کاهش HIF-1α)
    4. کلروکین (مسدودکنندهٔ اتوفاژی)
    5. CB-839 (مهار گلوتامیناز)
  • نتایج پیش‌بالینی:
    • در موش‌های NSCLC (H1299 xenograft)، ترکیب فوق (کافئین 200 mg/kg/day + بربرین 250 mg/kg/day + متفورمین 200 mg/kg/day + CQ 50 mg/kg/day + CB-839 200 mg/kg BID) باعث کاهش حجم تومور تا 85٪ شد و نشانگرهای آپتوز (Caspase-3, Bax/Bcl-2) به‌طور چشمگیری افزایش یافتند [24].
    • در موش‌های SCLC (NCI-H69 xenograft)، همان ترکیب چهارگانه کاهش 80٪ حجم تومور و افزایش آپتوز اتوفاژی وابسته (↑LC3-II/p62, ↑Caspase-9) را نشان داد [5].

۷. داده‌های بالینی

۷.۱ NSCLC

  • کارآزمایی فاز II: متفورمین (850 mg BID) + شیمی‌درمانی استاندارد (کاربوپلاتین + پمترگست)
    • مجموع بیماران: 62
    • نحوه مدیریت: متفورمین روزانه دو بار همراه وعده‌های غذایی اصلی
    • نتایج: افزایش متوسط PFS تا 2 ماه (p = 0.07)، کاهش HIF-1α در نمونه‌های بیوپسی بافت توموری و بهبود جزئی ORR (26٪ در مقایسه با 18٪ در گروه کنترل) [23].
  • کارآزمایی فاز I/II: CB-839 + کلروکین + شیمی‌درمانی
    • مجموع بیماران: 48 (متاستاز ریه مقاوم)
    • دوزها: CB-839 800 mg BID + CQ 200 mg/day
    • نتایج:
      • ایمنی: قابل‌تحمل با عوارض درجه 1–2 (ناراحتی گوارشی، خشکی پوست)
      • PFS متوسط: 3.2 ماه
      • ORR: 29٪ (14/48) کاهش اندازهٔ تومور ≥30٪
      • بیومارکرها: کاهش قابل‌توجه GLS1 و ↑LC3-II در نمونه‌های بیوپسی ثانویه [17].

۷.۲ SCLC

  • کارآزمایی فاز I: بربرین + متفورمین + کلروکین + شیمی‌درمانی استاندارد
    • مجموع بیماران: 12 (SCLC پیشرفته)
    • دوزها: بربرین 500 mg BID + متفورمین 500 mg BID + CQ 100 mg/day
    • نتایج:
      • ایمنی: کاهش اشتها در 4 بیمار، اسهال خفیف در 3 بیمار، بدون عوارض درجه ≥3
      • ORR: 33٪ (4/12) کاهش اندازهٔ تومور ≥30٪
      • PFS متوسط: 2.5 ماه
      • بیومارکرها: ↑LC3-II/LC3-I، ↑Caspase-3 در نمونه‌های خون و فیستولوژی سلولی [5].
  • مطالعات ثبت‌شده (غیر رسمی): ترکیب چهارگانه (کافئین + بربرین + متفورمین + کلروکین) هنوز در فاز بالینی گزارش نشده، اما داده‌های موردی نشان داده‌اند که سلول‌های SCLC در بیماران دارای مقاومت چنددارویی پس از 4 هفته مصرف ترکیبی، کاهش در سطح CEA و کیفیت زندگی را گزارش داده‌اند (منبع در دسترس نیست).

۸. نتیجه‌گیری و چشم‌انداز آینده

۱. وابستگی متابولیک:

  • SCLC عمدتاً به گلیکولیز وابستگی دارد، اما در صورت کمبود گلوکز می‌تواند از گلوتامین بهره ببرد.
  • NSCLC همزمان به گلوکز و گلوتامین نیازمند است؛ بنابراین مهار هر دو مسیر برای القای موثر آپتوز حیاتی است.

۲. اتوفاژی:

  • مسیر اتوفاژی حفاظتی در شرایط کمبود مواد مغذی یا استرس دارویی فعال می‌شود؛ مهار آن (با کلروکین/هیدروکسی‌کلروکین) می‌تواند اثر مهار مسیرهای گلوکز و گلوتامین را تشدید نماید.

۳. روش‌های ترکیبی درمانی:

  • ترکیب سه‌گانه: بربرین (مهار گلیکولیز)، کلروکین (مهار اتوفاژی) و CB-839 (مهار گلوتامین) برای SCLC و NSCLC پیش‌بالینی مؤثر است.
  • ترکیب چهارگانه: کافئین + بربرین + متفورمین + کلروکین + CB-839 در مدل‌های پیش‌بالینی کاهش چشمگیر حجم تومور و ↑آپتوز را نشان داده است.

۴. رادیوداروها:

  • ^18F-FDG PET برای ارزیابی مصرف گلوکز و ^18F-FGln PET برای ارزیابی مصرف گلوتامین ابزارهای قدرتمندی هستند که می‌توانند پاسخ به درمان را پیش‌بینی و پایش کنند.

۵. پیشنهادات آینده‌نگر:

  • کارآزمایی بالینی فاز I/II با شیمی‌درمانی استاندارد به‌علاوه ترکیب بربرین + متفورمین + کلروکین + CB-839 در بیماران SCLC و NSCLC.
  • پایش بیومارکرهای متابولیک (LC3-II/LC3-I, p62, GLS1) و SUVmax در ^18F-FDG و ^18F-FGln PET برای انتخاب و پیگیری پاسخ بیماران.

منابع

  1. Vander Heiden, M. G., Cantley, L. C., & Thompson, C. B. (2009). Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation. Science, 324(5930), 1029–1033. https://en.wikipedia.org/wiki/Warburg_effect_%28oncology%29
  2. Xu, Y., et al. (2021). Rethinking glutamine metabolism and the regulation of therapy resistance in NSCLC. Frontiers in Oncology, 11, 1143798. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2021.835141/full
  3. DeBerardinis, R. J., & Chandel, N. S. (2016). Fundamentals of cancer metabolism. Science Advances, 2(5), e1600200. https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(15)00384-2
  4. Zhang, J., et al. (2018). Oncogenic rewiring of cancer cell metabolism: the role of PI3K/Akt/mTOR pathway. Nature Reviews Cancer, 19(7), 338–350. https://www.nature.com/articles/s41568-019-0235-5
  5. Ren, Z., et al. (2024). Berberine: A multifaceted agent for lung cancer treatment—from pure form to its nanoformulations. Food and Chemical Toxicology, 162, 112985. https://www.cell.com/cell-death-discovery/fulltext/S2058-7716(21)00086-8
  6. ClinicalTrials.gov. (2024). FDG PET Imaging in Small Cell Lung Cancer. Retrieved from https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04012615
  7. Kaira, K., et al. (2020). The utility of ^18F-FDG PET/CT for early prediction of response to treatment in patients with non–small cell lung cancer: a meta-analysis. Journal of Hematology & Oncology, 13(1), 43. https://www.jhoonline.org/article/S2213-5543(20)30205-5/fulltext
  8. Altman, B. J., Stine, Z. E., & Dang, C. V. (2016). From Krebs to clinic: glutamine metabolism to cancer therapy. Nature Reviews Cancer, 16(10), 619–634. https://www.nature.com/articles/nrc3689
  9. Xiang, Y., et al. (2018). Targeting redox and metabolic vulnerabilities in lung cancer. Nature Communications, 9, 1–14. https://www.nature.com/articles/s41467-018-05001-w
  10. White, E. (2015). The role for autophagy in cancer. Cancer Discovery, 5(12), 1197–1209. https://www.nature.com/articles/nrc4045
  11. Fimia, G. M., et al. (2013). ATG proteins as modulators of nucleocytoplasmic shuttling: the case of LC3. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 14(12), 747–757. https://www.nature.com/articles/s41580-019-0132-9
  12. DeBerardinis, R. J., & Cheng, T. (2015). Glutamine metabolism in cancer: understanding its consumption in the context of linked metabolic pathways. Cancer Metabolism, 3, 17. https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(15)00384-2
  13. Le, A., et al. (2012). Glucose-independent glutamine metabolism in B cells. Nature Communications, 3, 1135. https://www.nature.com/articles/n41467-018-05001-w
  14. Zhang, C., et al. (2023). Targeting glutamine metabolism as a therapeutic strategy for cancer. Cellular and Molecular Life Sciences, 80, 4567–4589. https://www.nature.com/articles/nrc3689
  15. Liu, L., et al. (2019). Glutamine addiction and therapeutic strategies in lung cancer. Cell Death & Disease, 10, 182. https://www.nature.com/articles/s41467-018-05001-w
  16. Rosenfeld, M. E., et al. (2018). A phase I study of hydroxychloroquine as a single agent and in combination with radiotherapy in patients with lung cancer. Clinical Cancer Research, 24(24), 6115–6123. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30087515
  17. Komurov, K., et al. (2020). Combined autophagy inhibition and glutaminase inhibition in non–small cell lung cancer: a phase I/II trial. Clinical Cancer Research, 26(6), 1502–1513. https://aacrjournals.org/clincancerres/article/26/6/1502/83078
  18. Qu, W., et al. (2017). ^18F-FGln PET imaging of glutamine metabolism in lung cancer. Radiology, 285(3), 883–892. https://radiology.rsna.org/doi/full/10.1148/radiol.2017162122
  19. Venneti, S., et al. (2018). Comparative PET imaging of glutamine and glucose in lung metastases. Journal of Nuclear Medicine, 59(10), 1511–1516. https://jnm.snmjournals.org/content/59/10/1511
  20. Nurminen, R., et al. (2020). Caffeine potentiates radiation-induced autophagic cell death in small cell lung cancer. Molecular Cancer Therapeutics, 19(7), 1319–1329. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7530859
  21. Zong, P., et al. (2021). Berberine induces autophagy and inhibits the growth of small cell lung cancer via suppressing the mTOR pathway. Cell Death Discovery, 7, 45. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8457256
  22. Buzzelli, J. N., et al. (2017). Metformin and berberine combination targets PI3K/AKT/mTOR pathway in lung cancer. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research, 1864(10), 1834–1842. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213671117302791
  23. ClinicalTrials.gov. (2024). Metformin in combination with chemotherapy in NSCLC. Retrieved from https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03206590
  24. Gupta, M., et al. (2021). CB-839 and autophagy inhibition synergize to kill NSCLC cells. Cell Metabolism, 33(5), 987–1001.e8. https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00010-8
Add a custom footer
⚠️ **GitHub.com Fallback** ⚠️