Verso l'in-vivo

Last update: 22-07-2021

Allo stato attuale abbiamo 3+1 percorsi "attivi" per portare la sonda in-vivo:

1. GEP-NET (pancreas) con DOTATOC @Gemelli (progetto direi "storico")
2. GEP-NET con DOTATOC @IEO (come ex-vivo)
3. Prostata con 68Ga-PSMA @Torino (progetto recente e molto più attivo)
   • Anche Bologna ci ha contattato per inserirsi in questo tipo di sperimentazione
4. (molto più acerba, ma sta nascendo la strada che potrebbe portare ad applicazioni con 18F-FDG in tumori ginecologici @Gemelli)
5. Prostata con 68Ga-PSMA @IEO (progetto 2021, "il golden goal")

1) GEP-NET @ Gemelli

• Idea che è partita mille (~4?) anni fa:

  • Dopo tutti i test ex-vivo, usare la sonda in vivo per i Neuro Endocrini su fegato e sopratutto pancreas
  • C'è una bozza di progetto scritta da molto tempo (ex-vivo + in-vivo), che è rimbalzata varie volte. Il vero problema però è sempre stata la copertura finanziaria:
    • INFN e Sapienza avevano all'epoca appizzato dei soldi, che però sono decaduti per invecchiamento. Abbiamo chiesto formalmente a INFN di "tenere da parte" i 2500€, ci era stato detto di si ma poi pare che non siano veramente messi da parte ma che dovremo chiederli quando serviranno
    • Il vero collo di bottiglia è sempre stato il tipo di sperimentazione, che coinvolgendo Nucleomed non è più no-profit, e richiede quindi un percorso apposito con appositi costi (che Nucleomed non pare davvero in grado di coprire)
  • Anche per questo a Febbraio 2021 Teresa ha sottomesso questo progetto ad un bando Roche

• Stato Attuale (18-03-21):

  • Call Gemelli-Morelli con noi come "fluidificatori":
    • Morelli controlla gli ultimi dettagli dei documenti e li manda a Gemelli
    • Gemelli sottomette a AIFA e Comitato Etico entro metà aprile
    • Dopo approvazine Comitato Etico avremo contratti per INFN-Sapienza
    • Aspetti di budget sembrano risolti, anche senza sapere ancora del bando Roche

• Cronologia:

  • 16-02-2021:

    • Teresa ha scritto a Morelli:

    Buongiorno Ing. Morelli, mi auguro che stia bene e che tutto procede per il meglio.

    Le scrivo perché stiamo procedendo alla sottomissione al comitato etico del protocollo sperimentale con la sonda e il radiofarmaco beta meno (90Y-DOTATOC). Per poter procedere alla sottomissione, è necessario depositare il contratto tra noi e l'azienda che ci da il comodato d'uso della sonda.

    In allegato, troverà il protocollo e il contratto; le chiedo la cortesia di leggere il contratto e apportare le modifiche che ritiene opportune. Una volta fatto, lo faremo vedere al nostro ufficio e solo dopo potremo procedere con la sottomissione.

    • Ne è seguita una conversazione, con Teresa che dice:

    Quello che posso dirvi è che domani procederò con la sottomissione in AIFA del protocollo e parallelamente sentirò il comitato etico (CE) per la sottomissione del protocollo.

    Posso anche dirti che parlando con i nostri uffici legali ho saputo che solo dopo la sottomissione al CE e alla successiva accettazione del protocollo, i nostri uffici contatteranno i vostri per stipulare ufficialmente il contratto.

    Credo che questa sia una buona notizia, stiamo finalmente procedendo alla sottomissione del protocollo, ma ripeto che capisco la situazione. Ditemi voi cosa fare o come procedere. ☺

  • 8-03-2021:

    • Morelli ha scritto a Teresa:

      Ok per il comodato al quale dobbiamo aggiungere dei dati quali data ed altre info. Anche il documento di Protocollo clinico sembra andare bene. Quale data avere in mente per far partire il tutto? Compatibilmente con il covid fateci sapere quando fare una videocall.

  • 15-03-2021:

    • Teresa risponde a Massimo:

      Buongiorno Ing. Morelli,

      la ringrazio per il feedback.

      L'idea è di partire per i primi di giugno, se tutto va bene e se il CE e l'AIFA danno l'ok.

    • Propone una call per chiarire i dettagli. Vediamo quando e casomai ci inseriamo

• 18-03-2021:

  • Call Gemelli-Morelli con noi come "fluidificatori":
    • Il protoccollo è in sottomissione ad AIFA
    • Per poter andare al Comitato Etico servono i documenti definitivi di Nucleomed
      • Massimo raccoglie dubbi e dati necessari per sottoporli all'ufficio preposto del Gemelli
    • Prossimo Comitato Etico è metà aprile
    • Scala ragionevole di tempi "fine giugno"
      • Teresa chiede per capire quando avremo in mano una bozza di documento per INFN-Sapienza
    • Quando si ha l'approvazione del Comitato Etico Gemelli produce contratto che puo mandare a INFN-Sapienza

• Action items:

  • Capire cosa si può fare, per esempio cosa rende questo percorso così più difficile di quello con Torino (in cui n.b. INFN e Sapienza manco compaiono)
  • Capire se si sono risolti suddetti problemi (budget) con Gemelli
    • Bando Roche, darà risposta il 1 aprile

2) GEP-NET @IEO

• Da sempre Bertani non vede l'ora di poter usare la sonda su paziente

• L'idea sarebbe di applicarla negli stessi identici casi usati per gli ex-vivo: GEP-NET intestinali

• La chirurgia qui sarebbe senza problemi in open, e quindi il collo di bottiglia non è la sonda ma la burocrazia:

  • Autorizzazioni?
  • Chi paga?
    • Loro non hanno mai una lira per queste sperimentazioni, per questo si stava cercando un approccio "misto":
      • Pochissimi pazienti (1-2?): vogliamo fare un "dimostratore - proof of concept", non uno studio clinico
      • Cercare qualche tipo di "sponsorizzazione", magari dall'assicurazione, visto che è la voce di costo principale

• Ultimi aggiornamenti:

  • 8-02-2021:

    • Chiara Grana ci ha inoltrato comunicazione con i loro uffici:

      In sostanza dobbiamo (ri)scrivere il protocollo: Marzia ed io lavoriamo sulla parte di medicina nucleare e modifichiamo l’introduzione alla luce dei lavori pubblicati

      Emilio puoi modificare la parte di chirurgia?

      Francesco e Riccardo: cosa possiamo aggiungere per la parte della sonda?

      Stefano puoi verificare la parte della marcatura dell’Y-90?

      Poi Massimo Morelli dovrà notificare al ministero l’uso della sonda x qs studio

    • Morelli ha risposto che essendo certificata l'uso non deve essere comunicato al ministero

    • Quindi per ora la palla è in mano a IEO

  • 22-02-2021:

    • Chiara Grana ci ha mandato il testo di un progetto da sottomettere (entro 8 marzo) per un grant "NET research foundation"
      • A parte alcuni dettagli tecnici non chiari (chi di noi partecipa? a che titolo?), appare chiaro che questo progetto non risolverebbe per via dei tempi in gioco il problema della sperimentazione che vorremmo fare ora

  • 5-03-2021:

    • Chiara Grana ci ha inviato il testo della LOI sottomessa per questo progetto (alla fine senza che fossero stati necessari quei file firmati da noi.. bah): Project Summary Statement.pdf

  • 22-03-2021:

    • Chiara Grana ci invia una versione rivista del vecchio protocollo con l'intenzione di usarlo per chiedere fondi a IEO:

    Ho modificato il vecchio protocollo che vi invio per una vostra lettura/modifica

    Vorrei provare a chiedere i fondi alla Fondazione IEO

    • Riccardo risponde che

    A parte la svista di aver omesso Francesco dai co-sperimentatori, credo che sia per noi importante chiarire il nostro ruolo (che a questo punto è di meri analisti di dati) e invece capire come introdurre NucleoMED, produttore della sonda e dunque responsabile del suo funzionamento.

    Quanto tempo abbiamo per rileggere e rifletterci?

    • Chara risponde:

    Mi piacerebbe iniziare la “trafila” comitato etico nell’arco di un mese

    Per la parte della sonda non ho scritto nulla, non sapendo come inserirli

  • 25-03-21:

    • Chiacchierata Riccardo Silvio e Francesco: come procedere?
      • Decidiamo di chiedere di partecipare solamente per la parte di "analisi e interpretazione dati"
      • Deve essere chiaro che tutta la questione sonda pertiene solo a NUCLEOmed
      • Riccardo lo comunica a Chiara

  • 13-04-21:

    • Emilio:
      • Vogliamo provare la sonda in-vivo rifacendo esattamente quanto fatto ex-vivo
      • Bisogna rifare protocollo tale e quale al primo
      • Fare due pazienti:
        • Primo "facile": primitivo e linfonodo metastatico
        • Secondo caso "difficile": solo captazioni linfonodali per andare "a caccia"
      • Problema: chi paga? Emilio propone NUCLEOmed
    • Papi:
      • Il DOTATOC che si usa ora non è più quello dei protocolli vecchi: va rifatto l' "INPD" (?)
      • Va chiesto all'AIFA come procedere
    • Chiara:
      • Iter autorizzativo tutto da fare (comitato scientifico, comitato etico, AIFA)
    • Costi:
      • Assicurazione: ~6k (a paziente? in totale?)
      • Ittrio: 1.5k a dose (si risparmia facendo i due pazienti uno la mattina uno la sera?)
      • Ricovero: SSN (ma due in parallelo si riesce?)
      • IEO sentono direzione scientifica ma con poca speranza di ottenre fondi. Sarebbe ovviamente molto più facile con lo sponsor (NUCLEOmed)

• Action items:

  • IEO produce scheda di costi e vediamo se MM riesce a coprirli
  • Tenere una sonda open pronta all'occorrenza

3) PSMA @ Torino

• Nella primavera del 2020 siamo stati contattati dall'Ospedale Molinette di Torino nelle persone di Francesco Ceci (medico nucleare, che ci aveva conosciuto a Bologna ai tempi degli studi su pazienti PSMA) e Marco Oderda, urologo

• Costoro si sono detti "molto interessati" a portare la sonda in-vivo in caso di tumore prostatico utilizzando 68Ga-PSMA

  Razionale medico:

  • La PET con PSMA sta diventando standard per tutti i pazienti con alto rischio ("ti aspetti di trovare linfonodi malati")
  • Nei pazienti con PET positiva lo standard è effettuare linfoadenectomia, che può essere di staging o di salvataggio (quando il paziente ha gia avuto un primo trattamento ma mostra segni di recidiva)
    • Questa linfoadenectomia si fa oggi "per template", in cui data la situazione devi togliere un preciso numero di linfonodi
      • In ogni caso si toglie sempre un "grappoletto" di linfonodi (""+- 1.5cm")
    • Il problema è che semplicemente questa strategia troppo spesso non funziona: segui il template, poi alla PET vedi che il linfonodo vero è ancora lì
  • Il Ga-PSMA è ancora sperimentale, ma ad un passo dall'autorizzazione definitiva, perche è già di fatto in molte "good practices"
  • Quello con Tc è un farmaco totalmente diverso (peraltro sotto patent, a differenza di quello che si usa con Ga): ad oggi in italia non autorizzato e verosimilmente non lo sarà a breve (evidentemente non interessa abbastanza se nessuno si è ancora imbarcato nell'impresa)

  Stato progetto lato Torino:

  • Il protoccollo prevede:

    • 15 pazienti con linfonodi "francamente positivi" (grado massimo dello scoring)
    • Di questi, ci aspettiamo circa ~12 primari e 3 recidive
    • Durata di 12 mesi dall'inizio (primo paziente)
    • L'idea nel protocollo è di iniettare a inizio operazione, dando quindi ~mezzora al farmaco per essere captato
      • Si potrebbe iniziare con la linfoadenectomia dall'altra parte della captazione accertata per dare più tempo al farmaco di captare
    • Nell'approccio standard prima si tolgono i linfonodi e poi la prostata. In teoria si può invertire se vediamo che abbiamo problemi per via del fondo da questa
    • L'ultima PET del paziente sarà <~30gg dall'intervento
    • Tipica sede dei linfonodi sono lecootturatori e iliaci esterni

  • Torino sta installando ora la nuova PET, sarà operativa da ~aprile, contano di fare 120 pazienti PET a settimana, quindi 250 PSMA all'anno, 50-80 stadiazioni chirurgiche, quindi 15 pazienti in un anno (di solito ~150 linfoadnectomie all’anno)

  • Ultimi aggiornamenti:

    • 27-01-21:

      • Protocollo pronto per la sottomissione al comitato etico

        • Manca la finalizzazione del parere della fisica sanitaria per la radioprotezione

      • Morelli manda documentazione aggiornata riguardo la certificazione

3b) PSMA @ Bologna

• A dicembre eravamo stati contattati anche da Bologna, nelle persone di

  • Paolo Castellucci, medico nucleare che avevao conosciuto quando Francesco era andato a fare gli studi da loro

  • Lorenzo Bianchi, urologo

• Il loro interesse è identico a quello di Torino: prostata con 68-Ga

• Dicevano:

  "Gent.mo Dott. Collamati,

  Mi chiamo Lorenzo Bianchi e sono urologo dell’Università di Bologna (Policlinico Sant’Orsola, Prof. Brunocilla e Prof. Schiavina).

  Insieme al team della Medicina Nucleare di Bologna (Prof. Fanti e Dott. Castellucci) da tempo stiamo lavorando su applicazione della PET PSMA nei pazienti con tumore prostatico visti anche i numeri considerevoli di PET eseguite presso la Medicina Nucleare.

  A tal proposito vorremmo aprire come filone di ricerca l’applicazione della PET PSMA alla chirurgia (chirurgia robotica radioguidata) e abbiamo letto con interesse il paper scritto dal vostro gruppo (A DROP-IN beta probe for robot-assisted Ga-PSMA radioguided surgery: first ex vivo technology evaluation using prostate cancer specimens) recentemente pubblicato su EJNMMI

  L’idea di sviluppare una sonda drop in per emissioni beta che consenta di usare il PSMA marcato con 68Ga è molto allettante per identificare le potenziali sedi metastatiche (quindi per linfoadenectomie di sentinella) ed eviterebbe i problemi legati ad approvazione di nuova molecola marcata con Tc per utilizzare sonda gamma.

  Pertanto con questa mail vorremo avere alcune informazioni in merito alla ricerca che state attuando, se la sonda che avete sviluppato (DROP IN per emissioni beta) è disponibile (viene prodotta quindi acquistabile?) e se le vostre ricerche stanno proseguendo e in che direzione futura per valutare se “investire" in questo filone di ricerca e se site disposti a collaborare con il nostro centro.

  • Ultimi aggiornamenti:

    • 28-12-20:
      • Abbiamo avuto una call. Ribadito che sono molto interessati per identici motivi dei torinesi
      • Siamo rimasti che cercavano di sfruttare le conoscenze con Torino (Francesco Ceci viene dalla scuola di bologna) per copiarne il protocollo (o magri proprio cercare di inserircisi)

4) Gineco con 18F-FDG

• Idea:
  • Se la sonda si difende con 18F, possiamo (dobbiamo!) andare là dove nessuno ha osato andare
    • Caso perfetto è quello di tumori ginecologici: captano FDG, ma la gamma-RGS è preclusa dall'abbondante fondo aspecifico per via della "densità" di organi emittenti
    • Sarebbe chirurgia principalmente open, di "eviscerazione totale" in caso di recidiva di tumore della cervice
• Partner:
  • Angela Collarino e Anita Fiorit, medicina nucleare del gemelli
  • Nicolò Bizzarri, giovane chirurgo del Gemelli ("scuola Prof. Scambia")
• Svolgimento:
  • Abbiamo fatto uno studio di fattibilità su immagini PET che tramite le solite simulazioni MC ci permette di dire che "la sonda parrebbe funzionare"
    • La novità clamorosa rispetto al passato è il dover lavorare in condizioni di elevato fondo (~400CPS)
    • Misure sperimentali su F liquido confermano le stime fatte dal MC per la sensibilità a questo fondo
• Programma futuro:
  • Breve termine:
    • Scrittura (già in corso) di articolo "studio di fattibilità", di fatto come i nostri N precedenti:
      • Approccio: "la nostra sonda vede talmente bene i positroni che riesce a fare RGS anche con beta+. Fra le possibili limitazioni all'efficacia c'è la variazione del fondo, che richiede uno studio dedicato ad esempio con test in-vivo"
  • Medio termine:
    • Scrittura protocollo per sperimentazione ex-vivo e in-vivo
  • Lungo termine:
    • Sperimentazione clinica
• Ultimi aggiornamenti
  • feb-2021:
    • Francesco Silvio e Riccardo hanno fatto al Gemelli misure su F18 per confermare il MC
  • 01-03-21:
    • Francesco è in contatto con il chirurgo per chiarire bene il caso applicativo: la visione insieme di un video della chirurga ci aiuterebbe ad immaginare il nuovo "algoritmo" necessario in presenza di fondo
  • 05-03-21:
    • Francesco ha fatto una call con il chirurgo per capire il caso applicativo
  • 10-03-21:
    • Fatto "Brainstorming Fluoro" per ragionare come concretizzare l'articolo

5) Prostata con Ga-PSMA @ IEO

• A marzo 2021 Francesco Ceci (ex Bologna ed ex Molinette) è diventato primario della MN dello IEO (sic..)
• Appena insediatosi in questo ruolo mi ha chiamato per dirmi che vorrebbe sfruttare quello che è a suo dire un "allineamento di stelle" per portare la sonda in-vivo
• Lui ha identificato come caso d'uso quello (ancora) della prostata con Ga-PSMA, che a differenza dei nostri tentativi con Y-DOTATOC ci permetterebbe di "uscire dalla nicchia":
  • Se come sappiamo bene con Y su gepnet abbiamo pazzesca efficacia, la abbiamo su casi "marginali", data la bassa incidenza di GEPNET
  • Buttandoci nella prostata invece andremmo nel "mainstream" della chirurgia oncologica
  • Il riferimento è il Prof. Gennaro Musi, chirurgo urologo dello IEO
• Rispetto all'avventura Torinese:
  • Politica:
    • Ceci ha "mani libere", in quanto primario, gestore del centro di costo ecc
    • "La sonda è già nota in IEO", dicono, e questo dovrebbe facilitare l'approvazione dei protocolli da parte del comitato etico
    • La fisica sanitaria è riuscita ad ottenere "autorizzazione preventiva" all' "iniezione di radiofarmaco in sala operatoria", fino a 20 pazienti all'anno. Non è chiarissimo il motivo per cui avevano fatto questa richiesta, ma ora chiaramente fa al nostro gioco!
    • IEO ha già a regime disponibilità di Ga-PSMA
      • "Il costo della dose da usare lo assorbo senza problemi..."
    • Dal 1 aprile il Ga-PSMA è entrato in farmacopea, e nelle nuove linee guida ci sono indicazioni (anche se "non fortisime") all'esecuzione di PET PSMA per stadiazione di pazienti ad alto rischio
      • Significa che la PET che ci serve per arruolare il paziente "la paga SSN"
  • Clinica:
    • Qui arruoleremmo pazienti in "prima chirurgia" con linfonodi positivi
    • A Torino si programmava invece di arrulare recidive candidate a linfoadenectomia di salvataggio
      • Significa che il paziente con la recidiva ha una PET positiva per un linfonodo, e tu seguendo un template togli tutti i linfonodi della zona interessata
      • Questa pratica della linfoadenectomia di salvataggio però si sta dimostrando sempre meno efficace (spesso il linfonodo non era nel template e resta li), ed è quindi sempre meno praticata
    • L'arruolamento di pazienti in "prima chirurgia" invece porterebbe ad elevatissima statistica e quindi rapidità di esecuzione del protocollo
  • Operativa:
    • La chirurgia prostatica "è solo robotica". C'è però una interessante possibilità per iniziare comunque con qualche intervento in cui usare la sonda open
      • A volte insieme alla chiurgia robotica per la prostata si pratica una seconda incisione ("mini laparoscopia"), per accedere in maniera più comoda alla sede dove è atteso essere il linfonodo malato secondo la PET
      • Si applica poi questo speciale trocar, che permette di mantenere lo "pneumoperitoneo" (cioè l'aria in pressione all'interno del paziente):
      • A quel punto si potrebbe infilare una sonda (con un manico decisamente più lungo), avendola inguainata, e usandola poi manualmente, mentre il chirurgo la vede nel monitor da vinci
      • Qui un video di un intervento con questo trocar: https://www.youtube.com/watch?v=yVPndtqo3XA
• Riassumendo
  • Fortissimo entusiasmo di Ceci, e direi anche del chirurgo
  • "Best of both worlds" <=> "Botte piena e moglie ubriaca"
    • La chirurgia è robotica, ma noi validiamo la sonda open! (per i primi 5-10pz, o finchè non è pronta la sonda dropin)
    • Chiaramente l'interesse di tutti è muovere presto alla sonda dropin, cosa alla quale stiamo già lavorando
    • Un successo in vivo della sonda open fluidificherebbe moltissimo il tutto, a partire da sorti e entusiasmo di Morelli
  • Tutto questo a 0 costi, sia per noi che per Morelli!
  • INFN e Sapienza sarebbero fuori dalla sperimentazione, che si profilerebbe come uno "studio non interventistico con device" (dato in comodato d'uso gratuito da Nucleomed)
    • Come accennato per l'altra avventura (a questo punto temo crepuscolante..) con Chiara ed Emilio, INFN e Sapienza dovrebbero solo stipulare un accordo di ricerca per la condivisione dei risultati
  • La palla (e quindi i tempi) è totalmente in mano loro
  • In questo senso mi sento di definire questa possibilità il "golden goal" per la sonda
• Ultimi aggiornamenti
  • 22-lug-2021:
    • Francesco e Massimo sono stati a IEO, incontrando Ceci, Musi, Grana, Bertani e Ferrari
    • Provato sul campo che la sonda "open-lunga" entra in quel trocar
      • Sicuro entra da lì, in realtà potrebbe anche entrare da un trocar da 15mm messo su uno degli accessi da vinci:
        • PRO: non rubiamo spazio alla telecamera, e l'intervento cambia ancora meno rispetto allo standard
        • CONTRO: non hanno questo tipo di trocar, ma dicono che lo recuperavano
    • Possiamo quindi confermare il piano previsto, e cioè:
      • Y-DOTATOC:
        • Due pazienti in chirurgia open, sperabilmente come primi casi
      • PSMA:
        • Protocollo con 20 pazienti, di cui ~5 con questa sonda lunga, per poi passare alla dropin
    • Prossimi passi:
      • IEO
        • Sottomette protocollo al comitato etico "entro luglio"
        • Rimedia trocar da 15
        • Pensa a copertura più "elegante" della sonda
      • Roma-Nucleomed
        • Finalizzazione drop-in
      • Roma
        • Impostazione accordo di ricerca collaborativa con IEO per condivisione risultati (visto che noi non partecipiamo alla sperimentazione)