Тестостерон и коронавирус Covid 19. Pro et contra - NoFap-anon/NoFap_russian-manual GitHub Wiki

Текст ниже – перевод обзорной статьи «Testosterone, a key hormone in the context of COVID-19 pandemic», которая выложена на ПабМеде и представляет из себя сухую выжимку из 29 исследований на тему связи коронавируса Covid-19 и тестостерона.

Скорее всего в переводе есть ошибки, но даже такой перевод может быть полезен для понимания природы COVID-19.

Авторы: Paolo Pozzilli (MD, Unit of Endocrinology and Diabetes, Dept. of Medicine, Campus Bio-Medico, University of Rome, Italy), Andrea Lenzi (Ph.D, Dept. of Experimental Medicine, Sapienza University of Rome, Italy).

Дата публикации: 27 апреля 2020 года.

Ссылка на оригинальную статью – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7185012/

Ежедневные данные показывают, что 58 % заболевших SARS-CoV2 составляют мужчины. Разница в количестве зарегистрированных случаев по биологическому полу постепенно увеличивается в пользу субъектов мужского пола для возрастных групп ≥ 60–69 (66,6%) и ≥ 70–79 (66,1%), за исключением групп 20–29 лет и 30–39 лет, в которых количество заболевших женщин несколько выше. Кроме того, наблюдается более высокая летальность у мужчин во всех возрастных группах.

Смертность мужчин по возрастным группам:

  1. В демографической группе 30–39 лет смертность мужчин составляет 82,4%;
  2. 40-49 лет - 73,1% мужчин;
  3. 50-59 лет - 78,5% мужчин;
  4. 60-69 лет - 79,7% мужчин;
  5. 70-79 лет - 79,6% мужчин;
  6. 80-89 лет - 66,9% мужчин.

Первоначальным клиническим проявлением COVID-19 является пневмония, хотя описаны и желудочно-кишечные симптомы и бессимптомные инфекции, последняя еще не была точно оценена. Инфекция может прогрессировать до тяжелого заболевания с одышкой и симптомами в грудной клетке (chest symptoms), соответствующими пневмонии, на второй или третьей неделе симптоматической инфекции. Клинические данные показывают снижение насыщения кислородом, изменения, видимые через рентгенографию грудной клетки и другие методы диагностики/сканирования. Кроме того, лимфопения (1), как представляется, является распространенным явлением, и сообщалось о повышении маркеров воспаления (С-реактивный белок, (2) и провоспалительные цитокины, (3)).

1. Является ли низкий уровень тестостерона фактором, способствующим развитию инфекции COVID-19?

Хорошо известно, что концентрация тестостерона в плазме снижается с возрастом и из-за сопутствующих заболеваний, такими как ожирение, диабет и обструктивное апноэ во сне (OSA, obstructive sleep apnea, (4)), причем все сопутствующие заболевания широко распространены у пациентов с COVID-19. Несколько исследований показали, что у мужчин хроническая обструктивная болезнь легких (COPD – chronic obstructive pulmonary disease, (5)) связана с распространенностью гипогонадизма (6) в диапазоне от 22% до 69%. В этом контексте низкие уровни тестостерона могут вызывать снижение активности дыхательных мышц и общей силы и выносливости, в то время как нормальные уровни циркулирующего тестостерона демонстрируют защитный эффект на несколько респираторных исходов (то есть объем форсированного выдоха за одну секунду – ОФВ1 (7), и жизненная емкость легких – ЖЁЛ (8)).

Рандомизированное контролируемое исследование сообщило об улучшении пикового потребления кислорода у мужчин, получающих заместительную терапию тестостероном. SARS-CoV2 инфицирует альвеолярные эпителиальные клетки легких (9), используя в качестве рецептора входа ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ2, (10)). АПФ2 играет роль в защите легких, и, следовательно, связывание вируса с этим рецептором может нарушать защитный путь легких (lung protective pathway). Интересно, что исследования показали, что АПФ2 является продуктом клеток Лейдига взрослого типа (adult-type Leydig cells; (11)), что подразумевает роль функционирования яичек (в синтезе АПФ2) и предполагает возможное вовлечение/затрагивание яичек у пациентов, инфицированных COVID-19, что (инфицирование) выступает в виде фактора, который может влиять на секрецию тестостерона.

Провоспалительные цитокины играют центральную роль в прогрессировании инфекции COVID-19. Снижение активности цитокинов и/или их рецепторов (anti-cytokine therapy, антицитокиновая терапия) может быть полезным для лечения. В этом контексте тестостерон может подавлять воспаление. На самом деле, несколько исследований, проведенных как на животных, так и на людях, показали, что гипогонадизм связан с повышением провоспалительных цитокинов и что лечение тестостероном снижает IL 1β (Интерлейкин 1, бета, (12)), IL-6 (Интерлейкин 6, (13)) и TNF-α (Фактор некроза опухоли, (14)). Кроме того, связь между повышением провоспалительного состояния и снижением уровня тестостерона часто наблюдается у стареющих мужчин и у мужчин со стабильным заболеванием коронарной артерии (coronary artery disease).

Основываясь на вышеизложенных соображениях, возникает гипотеза, что тестостерон может играть роль в каскаде событий, приводящих к прогрессированию инфекции COVID-19 вследствие цитокинового шторма (cytokine storm). Подавление экспрессии АПФ2 воспалительными цитокинами, сопровождающееся снижением андрогенов и эстрогенов у пожилых людей, может установить отрицательную корреляцию между экспрессией АПФ2 и смертностью от COVID-19.

Измерение уровня тестостерона может быть рекомендовано во время выявления пациента с положительным результатом COVID-19.

В настоящее время данные о тестостероне можно систематически собирать в одном или нескольких учреждениях/институтах. Если значения низкие, можно использовать тестостерон, чтобы уменьшить ассоциированный легочный синдром (associated pulmonary syndrome), тем самым предотвращая прогрессирование до тяжелой формы COVID-19, где провоспалительные цитокины (proinflammatory cytokines) играют главную роль. При дальнейшем отборе пациентов для лечения тестостероном следует обращать внимание на пациентов, которым противопоказана терапия этим гормоном. Должно быть разработано правильное рандомизированное исследование с тестостероном.

2. Является ли высокий уровень тестостерона фактором, способствующим развитию инфекции COVID-19?

В отличие от того, что упоминалось ранее, существует теория о высоком тестостероне, как факторе развития COVID-19. Это основано на том, что андрогеновые рецепторы (15) активизируют транскрипцию мембрано-связанной сериновой протеазы (TMPRSS2, (16)) и на рассмотрении возможных последствий в стратификации риска и передаче инфекции COVID-19. Хотя было описано, что другие протеазы активируют пепломеры («spikes», peplomer, (17)) COVID-19 in vitro («в стекле» – подразумеваются эксперименты вне живого организма, «в пробирке»), только активность TMPRSS2 считается важной для распространения вируса и патогенеза у инфицированных носителей. TMPRSS2 также может расщеплять АПФ2 для усиленного проникновения вируса.

Активность андрогеновых рецепторов считается требованием для транскрипции гена TMPRSS2, так как ни один другой известный генетический промотор (gene promoter, (18)) TMPRSS2 не оказывал такого же действия у людей. Предполагается, что именно модуляция экспрессии TMPRSS2 тестостероном способствует преобладанию COVID-19 у мужчин. Наконец, TMPRSS2 является одновременно наиболее часто изменяемым геном при первичном раке простаты и критическим фактором, способствующим клеточной инфекции SARS-CoV-2. Гиперандрогенный (hyper adrogenic в оригинальной статье; en.wikipedia.org/wiki/Hyperandrogenism) фенотип может объяснить позитивность COVID-19 у немногих молодых мужчин с тяжелой формой COVID-19, возможно, с более короткими длинами AR (андрогеновый рецептор) CAG (повтор из трех нуклеотидов (триплетов) CAG: цитозин-аденин-гуанин, (19)), которые подвержены большему риску развития рака простаты из-за более высокой транскрипционной активности рецепторов.

Было высказано предположение о роли вариантов TMPRSS2 и уровней его экспрессии в модулировании тяжести COVID-19, что способствует быстрой экспериментальной валидации на больших когортах пациентов с различными клиническими проявлениями COVID-19. Поскольку TMPRSS2 экспрессируются также на легочном уровне, использование ингибиторов TMPRSS2, используемых в настоящее время для лечения рака предстательной железы, представляет собой привлекательную цель для профилактики или лечения пневмонии COVID-19. Необходимы исследования для подтверждения этой гипотезы и оценки терапевтического и профилактического потенциала лекарств, которые временно нацелены на андрогенную активность, таких как ингибиторы андрогенных рецепторов, ингибиторы стероидогенеза (steroidogenesis inhibitors) и ингибиторы 5-альфа-редуктазы (20).

Выяснение роли тестостерона в борьбе с инфекцией COVID-19 оказывается насущной необходимостью.

Ключевые моменты статьи:

  1. 58 % заболевших SARS-CoV2 составляют мужчины;

  2. Уровень тестостерона в крови снижается из-за возраста и ряда болезней;

  3. Низкие уровни тестостерона могут вызывать снижение активности дыхательных мышц и общей силы и выносливости;

  4. Высокий уровень тестостерона снижает активность провоспалительных цитокинов и снижает риск возникновения цитокинового шторма;

  5. С другой стороны существует следующий механизм: тестостерон и дигидротестостерон активизируют андрогеновые рецепторы, которые активизируют транскрипцию мембрано-связанной сериновой протеазы (TMPRSS2), которая способствуют активации пепломеров вируса COVID-19, что, в конечном итоге, и приводит к его распространению и патогенезу у больных. Возможно, именно этот механизм объясняет преобладание мужчин среди заболевших от этого вируса.

Ссылки:

  1. Лимфопения - https://en.wikipedia.org/wiki/Lymphocytopenia;

  2. С-реактивный белок - https://ru.wikipedia.org/wiki/C-реактивный_белок;

  3. Провоспалительные цитокины - https://en.wikipedia.org/wiki/Inflammatory_cytokine;

  4. Обструктивное апноэ во сне, OSA, obstructive sleep apnea - https://ru.wikipedia.org/wiki/Апноэ_во_сне;

  5. Хроническая обструктивная болезнь легких, COPD, chronic obstructive pulmonary disease - https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/chronic-obstructive-pulmonary-disease-(copd);

  6. Гипогонадизма - https://ru.wikipedia.org/wiki/Гипогонадизм;

  7. Объем форсированного выдоха за одну секунду, ОФВ1 - https://ru.wikipedia.org/wiki/Спирометрия#Основные_показатели,_оцениваемые_при_проведении_спирометрии;

  8. Жизненная емкость легких, ЖЁЛ - https://ru.wikipedia.org/wiki/Жизненная_ёмкость_лёгких;

  9. Альвеолярные эпителиальные клетки легких - https://ru.wikipedia.org/wiki/Лёгочная_альвеола;

  10. Ангиотензинпревращающий фермент 2, АПФ2 - https://ru.wikipedia.org/wiki/Ангиотензинпревращающий_фермент_2;

  11. Клеток Лейдига взрослого типа, adult-type Leydig cells - https://ru.wikipedia.org/wiki/Интерстициальная_клетка_Лейдига;

  12. IL 1β, Интерлейкин 1, бета - https://ru.wikipedia.org/wiki/Интерлейкин_1,_бета;

  13. IL-6, Интерлейкин 6** - https://ru.wikipedia.org/wiki/Интерлейкин_6;

  14. TNF-α, Фактор некроза опухоли - https://ru.wikipedia.org/wiki/Фактор_некроза_опухоли;

  15. Андрогеновые рецепторы - https://ru.wikipedia.org/wiki/Андрогеновый_рецептор;

  16. Мембрано-связанная сериновая протеаза, TMPRSS2 - https://ru.wikipedia.org/wiki/TMPRSS2;

  17. Пепломеры, «spikes», peplomer - https://ru.wikipedia.org/wiki/Пепломеры;

  18. Генетический промотор, gene promoter - https://ru.wikipedia.org/wiki/Промотор;

  19. CAG, повтор из трех нуклеотидов (триплетов) CAG: цитозин-аденин-гуанин - https://helix.ru/kb/item/18-038;

  20. 5-альфа-редуктаза - https://ru.wikipedia.org/wiki/5-альфа-редуктаза.